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上交大揭示狼疮治疗的潜在靶标 为药物研发提供新依据-贤集网生物专题

文章来源: iNature       发布时间:2019-08-28

2019年8月26日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李福彬团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“Excessive CD11c+Tbet+B cells promote aberrant TFH differentiation and affinity-based germinal center selection in lupus”的文章,表明过量的CD11c +Tbet + ABCs不仅对自身抗体的产生有显着贡献,而且还会损害抗原特异性GC B细胞反应和抗体亲和力成熟,从而在共存的自身抗体和亲和力不足的抗原特异性抗体之间提供细胞联系。


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为了表征造成ShipΔB小鼠GC选择受损的因素,研究人员分析了它们的T细胞谱,因为已经证明TFH细胞直接调节GCB细胞选择。ShipΔB小鼠脾脏大,脾细胞数量增加,CD4 +和CD8 + T细胞中CD44 + CD62L-效应/记忆T(TEM)细胞百分比增加。


并且,通过流式细胞术观察到TFH细胞的大量增加。一致地,似乎有更多的T细胞与GC共定位和在ShipΔB小鼠中更自发的GC。此外,研究人员还观察到TMPD处理的小鼠中的TEM细胞增加和Bm12 cGVHD小鼠和Bm12 cGVHD小鼠中过量的TFH细胞,表明异常T细胞活化和TFH细胞积累是这些模型的共同特征。


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异常的T细胞谱是造成狼疮小鼠GC选择受损的原因


总之,该研究发现过量的CD11c + T-bet +年龄相关的B细胞(ABCs) - 最近描述的自身免疫相关的B细胞亚群- 不仅有助于自身抗体的产生,而且还促进异常滤泡T辅助细胞(TFH)细胞分化,从而损害基于亲和力的生发中心(GC)B细胞选择和抗体亲和力狼疮小鼠模型的成熟。


重要的是,在狼疮小鼠中消融B细胞固有的Toll样受体(TLR)信号转导因子MyD88抑制CD11c + T-bet + ABC分化,使TFH分化正常化,拯救GC选择,以及阻止自身抗体产生,提示CD11c + T -bet + ABCs和TLR信号传导是狼疮治疗的潜在靶标。


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研究背景


体液免疫系统可以从大量的B细胞中有效地选择那些对自身抗原没有/低亲和力和对外来抗原产生高亲和力的抗体,从而可以消除入侵的病原体而不会造成自我伤害。这些选择的失败可导致2种不同类型的体液免疫缺陷,其特征在于分别具有过度的自身反应性和不充分的亲和力成熟的抗原特异性抗体应答。据报道,狼疮和狼疮样cGVHD患者对疫苗接种的反应效率较低,并且更容易受到感染。这些观察结果提出了这样的可能性:除了对自身反应性B细胞的选择受损外,亲和力成熟的抗原特异性B细胞的选择也在狼疮和狼疮样疾病中受损。亲和力成熟的抗原特异性B细胞的选择发生在生发中心(GCs),其中B细胞受体(BCR)通过体细胞高变(SHM)快速多样化并且基于特异性和卵泡T辅助细胞(TFH)细胞选择。过量的TFH细胞也与自身抗体产生有关,并且已被提出用于驱动自身免疫相关的自发性GC形成和滤泡外B细胞应答。已显示T细胞和骨髓抗原呈递细胞(APC)中的两种突变均调节TFH分化。然而,虽然TB同源相互作用对于B细胞分化至关重要,并且已经显示几种B细胞内在因子(I-Ab,ICOSL)促进TFH分化,但是负责的特定B细胞亚群对于这种影响尚不完全清楚。


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