文章来源: 奇点网

12月24日消息,最近在Gut杂志上就发表了这样一项研究,揭示了幽门螺杆菌如何降解掉基因组的守护者p53蛋白酶体,促进基因突变积累,从而加速胃癌的发生。


科学家揭示幽门螺杆菌能降解抑癌蛋白p53 发现促进胃癌发展的机制-贤集网


说起幽门螺杆菌,奇点糕觉得国人尤其应当注意。根据2002-2004年期间开展的一项流行病学调查,我国的幽门螺杆菌感染率超过56%,西藏地区甚至高达84.6%,可以说,过半中国人的体内都潜伏着这个幽灵。


与此对应的是,WHO数据报告显示,中国胃癌死亡人数占全球胃癌死亡人数的47%。


关于幽门螺杆菌的致癌机制有多种猜测,比如说幽门螺杆菌导致的慢性炎症会令信号通路失调、增加细胞增殖、导致基因组不稳定进而促进恶性转化。也有研究发现,幽门螺杆菌会诱发突变、导致DNA双链断裂、损害DNA修复途径,增加整体的突变负荷。


特别厉害的是,幽门螺杆菌竟然还会破坏p53的功能。P53之所以叫基因组的守护者,就是因为它对DNA损伤修复来说特别重要。P53的失活无疑会让基因组变成一座摇摇欲坠的摩天大楼。


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另一方面,幽门螺杆菌还与DNA的异常甲基化有关系,间接影响抑癌基因的表达。比如说此前的研究就发现,幽门螺杆菌能够导致转录因子USF1上游启动子区域的高甲基化。USF1是调节压力和免疫反应、控制细胞周期,与基因组稳定有关的基因。


重点来了,这个USF1能够与p53结合,维持p53的稳定并暂停细胞周期,以便应对DNA损伤。


嗨,朋友,是不是看到了一个研究课题。


如果你愿意研究一下癌症基因图谱(TCGA)的数据就会发现,在大约一半的胃癌患者中,肿瘤组织里的USF1表达都低于非肿瘤组织,而88%低USF1的患者都是幽门螺杆菌感染者。


同时,p53低表达与USF1低表达紧密相关,这二者的低表达又和更差的预后相关。


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USF1和p53水平低与患者3年生存率更低有关


捋一捋,幽门螺杆菌→低USF1→低p53→侵袭性更强的胃癌,通顺。


该上实验了。


先来确定一下USF1与p53的关系。小鼠敲掉USF1,给它幽门螺杆菌,养之。


9 months later……


USF1缺失小鼠和正常小鼠都出现了胃黏膜损伤,但只有USF1缺失小鼠出现了组织转化和异常增生。到12个月,USF1缺失小鼠的胃部炎症明显更加严重,损伤评分是正常小鼠的2.5倍。


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幽门螺杆菌感染小鼠的胃部孙山更严重


荧光染色则显示,USF1缺失+幽门螺杆菌感染进一步促进了p53的丧失。


P53丢了显然不是啥好事儿,上下游这么一分析,p53修复的几个靶基因表达都显著降低了。


那么USF1缺失又是怎么导致p53水平降低的呢?


这个说来就有意思了。我们知道,p53修复DNA,至少你得在细胞核附近才好动手吧,但是研究者在电镜下观察的时候却发现,感染了幽门螺杆菌的细胞核内p53明显比没感染的细胞要少。同时,感染细胞中的USF1也是并不在细胞核内,而是主要出现在细胞膜和细胞质中。


当感染持续到第24个小时,8成细胞都变成了USF1在膜上的状态。


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USF1主要在细胞膜和细胞质中


Gut这什么画质……


显然,幽门螺杆菌把USF1强行从p53身边带走,不让它们形成复合物去修复DNA啊……


研究者还人工给细胞们加了点料,一种著名的DNA毒性药物喜树碱(CPT),以便增加细胞们自我修复的压力。实验结果显示,感染了幽门螺杆菌的细胞好比脆弱的秃头中年人,面对生活的重压不堪一击,对DNA损伤变得更加敏感了。


请问,幽门螺杆菌,你就是那个半夜十一点一个电话过来让我改稿的甲方吗?


(这个段子是我编的甲方对不起)


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真的就这画质,不然这图得多好看啊恨


现在我们来总结一下。


正常情况下呢,USF1应该呆在细胞核附近老老实实结合p53维护基因组的稳定,但是幽门螺杆菌的出现在它们中间横插一脚,直接带着USF1私奔了,所以DNA损伤也没人管了。


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差不多这么个意思


当这个状况持续下去,DNA损伤越积累越多,突变负荷逐渐增加、增加、增加,有一天就kua的一下恶性转化了。


第一例因幽门螺杆菌感染而患上胃癌的


1983年,年轻的Barry Marshall以一种一往无前的勇气,举起自己培养的幽门螺杆菌干了个杯。


Marshall那时候应该还不知道,幽门螺杆菌导致了九成胃癌的发生,并以一己之力让胃癌成为第一大感染所致癌症。


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