文章来源: BioArt

为了更好的了解KCNQ1的功能和解答困扰该领域多年的两个生物学问题:1)KCNE蛋白家族如何与KCNQ1结合并调节其功能?2)PIP2是怎样控制KCNQ1钾离子通道的激活以及关闭?2019年12月26日,来自洛克菲勒大学(The Rockefeller University)的孙吉和Dr. Roderick MacKinnon在Cell上发表了题为Structural Basis of Human KCNQ1 Modulation and Gating的文章。该文章利用冷冻电镜技术分别解析了KCNQ1 ,KCNQ1-KCNE3 复合物和 KCNQ1-KCNE3 (含PIP2) 的结构,并以此为基础阐释了KCNQ1离子通道的调节和控制的分子基础。这是这两位作者在2017年发表KCNQ1-CaM复合物结构后在该领域的又一重要成果。


洛克菲勒大学以冷冻电镜技术解析钾离子通道的调节与控制机制-贤集网


首先,通过解析KCNQ1和KCNQ1-KCNE3 复合物的高分辨结构,文章就KCNE3如何与KCNQ1结合并改变KCNQ1电压门控性质使其不再对电压敏感的问题做了深入的分析。作为电压门控钾离子通道的一员,KCNQ1自身是受膜电势的调控的。在膜电势降低的时候,KCNQ1离子通道就会关闭。而当KCNQ1与KCNE3形成复合物之后,KCNQ1就对膜电势不再敏感,从而即使在很低的膜电势下依旧能保持打开的状态。那KCNE3是如何改变KCNQ1电压门控的性质的呢?一般来说,离子通道电压门控是通过电压感受结构域(voltage sensor domain)实现的,该结构域主要由四个跨膜螺旋 (分别为S1-S4)组成。其中,S4含有若干带正电的氨基酸。当细胞膜电势变化时,该跨膜螺旋就能在电场中移动。就KCNQ1而言,当跨膜电势降低趋负值时,S4就会向细胞膜内侧移动,从而像开关一样关闭KCNQ1的离子通道。该研究发现KCNE3 与KCNQ1的结合位点正好在S4的移动路线上。简单来说,KCNE3像障碍物一样阻挡了KCNQ1 的S4向细胞膜内测的移动。这也就很好解释了为什么KCNQ1-KCNE3对电压敏感度降低的现象。


除此之外,该文对PIP2 如何控制KCNQ1-KCNE3的分子机制做了阐释。虽然KCNQ1-KCNE3不再对电压敏感,但是其开合依旧受到PIP2的控制。对于PIP2如何调控KCNQ1离子通道的开合,Washington University-St Louis的Jianmin Cui教授研究组提出如下假说:KCNQ1和其他电压门控通道不同之处在于其电压门控域(voltage sensor domain)和离子通道域(pore domain)是脱偶联 (decoupled)的,而PIP2的存在能够使这两个结构域从新偶联。通过解析KCNQ1-KCNE3 含PIP2 的结构,孙吉和Dr。 Roderick MacKinnon揭示了可能的PIP2 结合位点——位于voltage sensor domain和pore domain之间,进而为Cui教授的假说提供了结构的支持。除此之外,作者们还意外发现,PIP2的结合能够引发了KCNQ1一系列巨大的构像变化 (图)。这些构想变化不光能够使细胞内结构域发生接近180度的大转弯,同时也能打开离子通道。这为PIP2如何控制KCNQ1离子通道的开关提供了分子基础。


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综上,该研究就KCNQ1的结构,KCNQ1如何受KCNE调节和PIP2 如何控制KCNQ1离子通道等问题做了结构上的阐释,为KCNQ1功能的系统研究和基于KCNQ1蛋白的药物研发提供了结构基础。


背景


KCNQ1属于电压门控钾离子通道的一员。它广泛分布于人体的各个器官,对心脏的节律跳动、肾脏的渗透压平衡、耳朵的声音感知等关键生理功能起着重要的作用。Kcnq1 基因的突变也是导致先天long-QT syndrome (一种心律或心血管相关的心脏病) 的首要原因,因此,KCNQ1也成为治疗该疾病的潜在药物靶点。


作为电压门控钾离子通道,KCNQ1的功能调节比较特殊。它功能的实现依赖于一类β亚基: KCNE蛋白家族。KCNQ1在不同的组织与不同的KCNE蛋白(KCNE1-KCNE5)形成蛋白复合物,获得完全不同的离子通道性质,进而执行不同的生理功能。例如KCNQ1-KCNE1 复合物电压调控的激活和关闭都相对缓慢,在心脏再极化的过程起关键作用。而KCNQ1和KCNE3形成复合物之后对电压调控不在敏感,从而驱动胃酸的分泌和调节表皮细胞的离子平衡。除了KCNE蛋白家族之外,KCNQ1蛋白的激活受到信号磷脂—PIP2的调控。PIP2作为KCNQ1的辅助因子控制KCNQ1离子通道的打开与关闭。当细胞接收到Gq偶联的GPCR信号时,PIP2会被分解成IP3和DAG,从而关闭KCNQ1离子通道。


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