临床上在治疗骨损伤时,通常会使用高剂量的骨形态发生蛋白(BMP),但这会导致许多的并发症,包括软组织炎症和异常骨化。近日,据《科学进展》杂志报道,来自美国俄勒冈大学的研究人员使用了一种由肝素制成的新型生物材料来递送BMP,此举显著降低了大鼠股骨目标修复区域以外的骨骼生长。研究人员表示,这项技术可用来改进脊柱融合术,修复受损或有缺陷的骨头,避免骨骼的过度生长。


新型生物材料由肝素制成,治疗骨骼损伤无并发症-贤集网


在小鼠体内,用于递送骨形态发生蛋白(BMP)的肝素微粒(红色)与有缺陷的股骨结合。以肝素为基础的混合物可以将用于治疗的生物材料仅局限于损伤区域。


在这项新研究中,俄勒冈大学菲尔和佩妮奈特校区的生物工程师、这篇论文的领导者Marian H。 Hettiaratchi及其同事将小鼠体外和体内实验的结果输入电脑模拟,以探索如何在动物实验中调整以肝素为基础的方法,从而使BMP水平与人类骨骼修复程序所需的剂量相当。


新型生物材料由肝素制成,治疗骨骼损伤无并发症-贤集网


“我们更关注与临床应用相关的剂量。对于人类,通常每千克体重使用0.1——0.2mg的BMP,所以我们在小鼠身上也使用了相同的剂量。”Hettiaratchi说,“大多数在小鼠身上进行的研究所使用的骨修复物质比这个剂量要少10倍,这与人类使用的剂量是不可比的,因此也没有临床使用骨修复物质的副作用。”


研究人员使用了两种不同剂量的组合,最终使异常骨化降低了40%到50%。


早在2011年,Guldberg的实验室就在大鼠的股骨缺损中植入了在海藻酸盐水凝胶中混合的肝素和BMP,以隔离修复区。同样,人类的医疗实践也依赖于将高剂量的BMP注射到胶原海绵中,但当BMP逃离胶原海绵时,就会导致周围软组织的异常骨化。


Hettiaratchi说:“临床上治疗大骨缺损的问题是,使用胶原海绵产生的BMP会导致异常骨化,因为药物不会停留在材料上。而肝素微粒中含有肝素的长链线性多糖,其硫酸化基团使其对BMP具有更强的结合亲和力,这种新材料在损伤的局部保留了更多的BMP,使目标区域外不会有额外的骨骼形成。”


目前,Hettiaratchi正在研发一种合成材料来定位蛋白质的传递,以避免肝素的潜在副作用。她指出,虽然在大鼠身上没有发现任何已知的副作用,但肝素众多的硫酸盐基团可能与其他与骨修复无关的蛋白质结合。理想情况下,他们可以设计一种只与BMP结合的肝素类似物,这也将是未来的工作重点。


关于肝素的作用


肝素是一种酸性粘多糖,主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生,存在于大多数组织中,在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。


肝素在体内和体外都具有抗凝作用,肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白,如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ(heparincofactorⅡ)等,使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶Ⅱ的某一个ε-氨基赖氨酸残基结合,则抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍,使两者结合得更快,更稳定,使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时,被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物,从而使凝血酶失活,在肝素的激活作用下,肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1000倍。


肝素还可以作用血管内皮细胞,使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物,从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外,肝素能激活血浆中的脂酶,加速血浆中乳糜微粒的清除,因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤,有助于防止与血脂有关的血栓形成。


文章来源: 科学大观园杂志

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